背景

近年来，随着国内医药企业创新投入的不断增加，企业创新实力不断增强，自主开发的创新药不断涌现，进入临床试验和获批上市的推进速度也在不断加快。在此基础上，很多创新型医药企业纷纷走出国门、布局海外，积极将自主研发的创新药推向全球。以当前国内医药企业最常采用的出海模式，对外许可授权模式（license-out模式）为例，在2007年3月，微芯生物将其在研产品西达本胺在中国以外的全球开发权益以2800万美元的价格授权给了美国HUYA公司，这是国内首个创新药的license out案例，开创了中国创新药对外权益许可的先河 。此后，在2010-2019年的十年期间，根据不完全的数据统计，国内创新药license out项目的数量大约为30项，披露的交易金额大多数不超过10亿美元，处于起步阶段 。进入2020年以来，国内创新药license out项目的数量爆发式增长。根据网上公开的报道，2020年，国产创新药license out项目超过20个，披露的交易金额超过110亿美元，被誉为国内创新药出海元年；2021年，国产创新药出海持续火热，license out项目超过40个，披露的交易金额超过150亿美元 。2022年，国产创新药出海再创新高，license out项目超过50个，披露的交易金额超过270亿美元，其中单项交易金额最高的项目为科伦药业与默沙东的合作协议，交易规模将近100亿美元 。这些数据不仅体现了，国内创新医药企业的研发能力和研发成果已达到了国际领先水平，得到国际社会的广泛关注和认可，而且体现了，国内创新医药企业已步入国际舞台，参与国际合作与国际竞争。

与此同时，在创新药的整个生命周期中，知识产权（特别是专利权）的建立、维护、运用是保障资本利益和投入回报的根本基石，

其重要性不言而喻。因此，在如火如荼的医药企业出海过程中，在与跨国医药企业进行合作与竞争时，除了技术、收益、市场等一系列问题之外，知识产权风险的防范、管理与应对成为重中之重。从攻与防的角度来说，企业知识产权风险可分为两大类：一是，侵犯他人知识产权的风险；二是，自身知识产权流失的风险。以下简要介绍这两类风险的防范与应对。

一、侵犯他人知识产权的风险的防范

药品不同于普通商品，它是维持人类生命健康及保证生命尊严的必需品。为鼓励药物研发与创新，全球各大经济体（包括中美欧日韩等国家和地区）都不约而同地加强了对创新药的知识产权保护。以中国和美国为例，二者都设置了药品专利链接制度和药品专利保护期延长制度，给予创新药力度更强、时间更长的专利保护。与此同时，由于药品所涉及的经济利益巨大，一旦发生侵权纠纷，诉讼所涉及的标的额往往十分巨大。因此，国内医药企业要走出国门，首先要防范的就是侵犯他人知识产权（特别是专利权）的风险。

一般而言，为防范此类风险，企业可考虑围绕拟出海的产品和技术进行自由实施尽职调查（Freedom To Operate，FTO），最大限度地降低相关风险。自由实施尽职调查的目的在于，确定一项技术或者一个产品能否在一定的前提下不受第三方知识产权（主要是专利权）的阻碍而能够自由实施，其主要解决三个问题：能做什么，在哪里能做，以及什么时候能做。例如，企业在将药品出口海外市场之前，可针对目标药品在出口目标国的专利保护情况进行调查分析，排查是否存在限制目标药品在出口目标国的生产、销售和使用的高风险专利。如果发现此类高风险专利，企业应及时制定和采取应对措施（例如无效高风险专利、获得专利权人许可、进行规避设计等），避免和排除不必要的专利侵权风险和纠纷。

自由实施尽职调查可以依据产品的研发时间线选择合适的时间切入，且不同的阶段调查重点也有所不同。具体来说，医药产品的自由实施尽职调查可以选择在产品研发立项、产品研发、临床试验、新药报批、药品上市前的某个或者某几个阶段开展。

医药产品研发立项前的自由实施尽职调查能够帮助企业了解相关领域的专利情况，为研发立项提供决策依据或者为研发方向提供指导性意见，避免重复研发。医药产品研发期间的自由实施尽职调查能够帮助企业评估核心技术的创新性以及其在行业中的领先程度，并排查产品未来商业化进程中可能遭遇的高风险专利，为企业制定最佳商业化策略提供依据，为应对潜在的侵权风险留出空间和时间。而到了临床试验、新药报批和药品上市阶段，由于产品/技术已经成型，自由实施尽职调查往往非常有针对性，即，针对目标药品在目标区域内的商业化进行侵权风险排查和分析。

在进行医药产品的自由实施尽职调查时，还应当特别注意以下两点。

一是，应当尽早启动自由实施尽职调查，特别是对于重点推进的研发项目和产品，更应如此。创新药的整个研发生命周期极长，研发特点在于长周期、高投入、高风险。如果等到新药报批和药品上市阶段再来启动自由实施尽职调查，一旦发现无法规避的高风险专利，那无疑会使企业的决策陷入被动，使药品的商业化陷入困境，甚至需要为此付出高昂的代价。例如，在BMS/小野制药公司与默沙东公司的PD-1单抗全球专利诉讼中，默沙东试图在美国和欧洲无效BMS/小野制药公司的核心专利未果，最终不得不以向BMS方支付6.25亿美元的费用，并将基于MSD的Keytruda从2017年至2026年的全球（包括美国、英国、荷兰、法国、德国、爱尔兰、西班牙、瑞士、澳大利亚和日本）销售额，持续支付6.5%（2017年1月1日-2023年12月31日）或2.5%（2024年1月1日至2026年12月31日）的许可费为代价，与BMS方达成和解。

因此，自由实施尽职调查（侵权风险的评估）应当尽早启动。越早发现风险专利，企业能够应对的时间和空间就越大，能够采取的应对措施就越灵活多样。通常，考虑到临床试验所需的时间与成本，在进入临床试验之前，企业可考虑进行至少一轮自由实施尽职调查，排查潜在的风险专利。

二是，自由实施尽职调查并非一次之功，应根据实际情况进行补充的自由实施尽职调查或者扩展的自由实施尽职调查。由于专利申请的审查制度设计，自由实施尽职调查天然存在着时间局限性。例如，由于专利申请从提交到公开有一段时间（可能长达18个月），因此，存在着一些已经提交但是尚未公开的专利申请在进行FTO的时间点未被检索到的可能性。另外，在满足法律规定的条件下，申请人可以主动修改专利申请的权利要求，也即，公开的专利申请的权利要求书与进入审查并被授权的权利要求书可能并不相同。因此，存在这样的可能性：在进行FTO的时间点，一些已公开的专利申请由于权利要求未涵盖目标产品/技术而被排除，而后续这些专利申请经审查修改后授权的权利要求又涵盖了目标产品/技术。为克服这种时间局限性，可能需要进行补充的自由实施尽职调查。例如，2023年6月13日，艾伯维旗下的Pharmacyclics公司在美国向百济神州发起了专利侵权诉讼，指控百济神州的上市药品泽布替尼（Brukinsa，百悦泽）侵犯其伊布替尼（Imbruvica）专利权。艾伯维在诉讼中所使用的涉案专利US11672803B2是在先正式申请US 13/153317（2011-06-03提交）的第七个续案申请，于2020-07-10提交并且在2023-06-13授权。而除了涉案专利US11672803B2之外，该家族的其他专利/专利申请（包括最早的正式申请）并没有涵盖泽布替尼。

因此，自由实施尽职调查（侵权风险的评估）应当是动态的，贯穿整个药品的生命周期中，药品的上市并非是自由实施尽职调查的终点。此外，除了风险专利的应对之外，企业应当密切关注跟踪尚未授权的潜在风险专利申请，特别是竞争对手的专利申请及其审查情况。一旦发现进一步的风险，企业应及时主动采取应对措施，例如通过提交第三方公众意见，异议或者无效请求等手段阻止专利申请被授权或者将授权的专利无效。

二、自身知识产权流失的风险的防范

不同于其他技术领域，创新药的开发漫长且艰巨，业内一直有“每个新药研发平均成本约10亿美元，平均需要约10年时间，平均成功率仅为10%左右”的说法。因此，创新药研发所需成本毫无疑问是极其巨大的，具有长周期、高投入、高风险的特点。在此情况下，如果创新药的研发成果没有进行充分的专利保护，导致仿制药企业能够容易地绕开创新药专利权推出仿制药，那么，创新药研制企业将难以得到相应的资本回报，创新药研发也将难以为继。因此，对创新药研发成果进行充分的专利保护，避免自身知识产权流失可以说是创新药开发的生命线。

一般而言，为防范此类风险，企业可考虑采取如下措施。

一是，加强知识产权管理体系建设，建立科学、合理、有效的知识产权管理体系。更具体来说，企业应考虑：（1）设立知识产权部门，明确部门的职能权责；（2）建立完善的知识产权管理制度，围绕知识产权挖掘、布局、申请、维护、运用、风险管控等各个环节制定知识产权管理流程，规范研发成果的知识产权保护和运用机制；（3）建立完备的知识产权管理档案，包括研发项目立项/评审资料、研发活动的研发记录、技术交底材料等与研发成果相关的资料和文件，以及，专利申请文件、专利申请审查过程文件（如官方通知书、答复文件、修改文件）、专利证书等与专利申请相关的资料和文件，确保各类资料文件的完整齐备。

二是，围绕研发项目开展充分的专利挖掘和专利布局，针对各个创新点构建涉及不同类型和不同主题、考虑申请时间和申请区域的高价值专利组合，加强对研发成果的全面保护。以小分子药物为例，随着创新药研发项目的推进，可能涉及的研发成果包括，化合物（其又包括通式化合物、具体化合物、可药用的盐或酯、前药、活性代谢产物等）、光学异构体、晶型、制剂、适应症、衍生物、制备中间体、药物杂质、药物组合物、治疗方案、制备方法、检测或分析方法、制药设备或装置等。围绕一系列取得的研发成果，企业应深入挖掘其中的关键创新点，结合保护主题、申请时机、申请区域、商业战略等多个因素，制定最佳的专利布局策略，构建严密健全的专利组合，由此才能有效实现对药物产品的全面保护。此外，通过构建严密健全的专利组合，通过不同专利申请的提交时机的合理安排，企业还可以延长企业对药品的专利保护期，充分享有专利保护期内药品销售市场的独占性，使收益最大化。

例如，围绕治疗HIV的药物lopinavir/ritonavir，艾伯维提交了200多件件专利申请，构建了庞大的专利组合，其中，涉及活性组分的基础化合物专利有2件，分别于2015年和2016年到期；涉及组合物、制剂、中间体、晶型以及前药的专利/专利申请有80余件；涉及制备步骤和方法的专利/专利申请有近70件；涉及适应症和治疗用途的专利/专利申请有30余件。通过构建庞大的专利组合，艾伯维不仅对药物进行了全面保护，而且在基础化合物专利到期后，覆盖lopinavir/ritonavir的次级专利并未到期，专利保护期最晚至2028年，比基础化合物专利到期时限足足推迟了12年，有效拖延了竞争对手产品进入市场。这种多主题、多层次的专利保护布局，有效延长了药品的专利保护周期，值得我国医药企业借鉴。

结语

随着越来越多的国产创新药走向海外，国内医药企业与海外医药企业的碰撞、竞争、合作不可避免。除了本文开头提到的高歌猛进的对外许可授权合作项目之外，也要清醒看到，国内医药企业与海外医药企业的竞争日趋激烈，越来越多的国内药企正在成为海外药企的狙击对象。去年以来，寻求出海的国内医药企业，包括安道药业、益方生物、歌礼制药、百济神州等，先后遭到海外医药企业的专利诉讼狙击。无论是合作，还是竞争，在中国创新药的出海之路上，专利的建立、维护、运用已成为国内医药企业的必修课。国内医药企业应当充分重视出海之路上的知识产权风险，着眼于建立自身的知识产权，避免侵犯他人知识产权的风险，才能在出海之路上行稳致远。

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